一、建文帝下落之谜，太子朱标病逝后，朱元璋经过许久的考虑，将长孙朱允炆立为继承人，并命齐泰等大臣辅佐皇太孙。建文帝继位后，听从了齐泰与黄子澄关于削藩的建议，其叔叔燕王朱棣就以打着“清君侧”旗号起兵。最终，朱棣亲自带人攻破了京城，而建文帝却消失了，从此再也没有出现过。关于建文帝的消失之谜，一直存在不同的看法。有人认为，建文帝趁乱逃出京城，一口气逃到了湄江的观音崖一带，此时他看破红尘，在此出家为僧；也有人认为，他压根就没有逃走，而是被大火烧死了；甚至有人认为，建文帝逃出海外，明成祖朱棣之所以派郑和七次下西洋，有一个很重要的原因，那就是寻找建文帝的下落，但这都只是猜测。
二、明光宗朱常洛之死，朱常洛，万历皇帝的长子，因是宫女所生，故从小就不被重视，甚至差点错失了太子的地位，幸亏明朝的文官们厉害，硬生生地逼迫皇帝立朱常洛为太子。公元1620年，38岁的朱常洛登基称帝，每日回宫后却沉于酒色，仅28天后就挂了，被称为“一月天子”。去世之前，李可灼进献过红丸，有人怀疑是郑贵妃唆使下毒，导致皇帝一命呜呼，却没有确凿的证据，留下了“红丸案”的谜团。
三、《永乐大典》正本之谜，永乐年间，明成祖任命内阁首辅解缙为总纂官，前后耗时六年的时间，编纂了旷世大典《永乐大典》，此书保存了14世纪以前中国历史地理、文学艺术、哲学宗教和其他百科文献，具有极高的历史研究价值。后来，为了防止《永乐大典》出现意外，又命人抄写了一个副本。由于战乱等原因，副本也所剩无几，而正本更是不知所踪。有些人认为，《永乐大典》正本可能在朱棣的陵墓中，也许在未来的某一天，大典会重现人间。
四、天启大爆炸之谜，据记载，明朝天启六年的一个上午，王恭厂附近发生了离奇爆炸事件，造成了两万多人死亡，史称天启大爆炸或王恭厂大爆炸。对于此次爆炸，《天变邸抄》里的记载道：“所伤男妇俱赤体，寸丝不挂，不知何故？有一长班于响之时，鬃帽衣裤鞋袜一霎俱无，生者如此，死者可知。”